De Bruyne alustas oma karjääri Belgia klubis KRC Genk, tõustes silmapaistvamaks, aidates meeskonnal hooajal 2010–2011 võita Belgia profiliiga tiitli. Ta liitus Chelseaga 2012. aastal, mängis laenu Werder Bremenis ja siirdus hiljem 2014. aastal VfL Wolfsburgi, kus püstitas Bundesliga resultatiivseimaks rekordi ja valiti 2015. aastal Saksamaa aasta jalgpalluriks.
2015. aastal sõlmis De Bruyne kõrgetasemelise-üleminekuga Manchester City ja jõudis tema karjääri tippu. Üle kümne aasta "Citizensiga" tegi ta 285 kohtumist, lõi 72 väravat ja andis 119 kõrgliiga resultatiivset söötu, millega on end liiga ajaloos üks tõhusamaid mängujuhte. Ta aitas Cityl võita 19 peamist karikat, sealhulgas kuus Premier League'i tiitlit, ühe UEFA Meistrite liiga karika ja kaks FA karikat, saavutades hooajal 2022-23 ajaloolise kolme võidu.
2025. aasta aprillis teatas De Bruyne, et lahkub hooaja lõpus Manchester Cityst, liitudes samal suvel vabaagendina Napoliga. Serie A-ga sujuvalt kohanedes sai temast kiiresti meeskonna juht, lüües oma kaheksa esimese mänguga neli väravat. Rahvusvahelisel tasandil on ta Belgia koondises mänginud 115 kohtumist, löönud 36 väravat ja mänginud võtmerolli meeskonna kolmanda-koha saavutamises 2018. aasta jalgpalli maailmameistrivõistlustel, pälvides koha turniiri parimate XI hulka.
De Bruyne'i kõikehõlmav-sära-, mida iseloomustavad tema "jumalasilm" söötmine, tasakaalustatud kahe-jalgsus ja rahulikkus kõrgel-survehetkedel-, on näinud teda võitmas kaks korda PFA mängijate aasta parima mängija tiitlit ja kolmel korral Premier League'i keskväljaku A-tüüpi keskväljaku standardmeistri tiitli. Vaatamata viimastel aastatel võitlusele vigastustega, on ta säilitanud oma eliittaseme, jätkates oma nime söövitamist jalgpallifolkloori.
